QED、軟骨無形成症の小児患者における第2相試験を開始 / QED begin phase 2 study for children with achondroplasia

QED Therapeutics(本社、米カリフォルニア州サンフランシスコ)は、半年間の自然歴研究（2019年7月）を経た軟骨無形成症の小児患者を対象に第2相試験を開始します。（ClinicalTrials.gov（2020年2月11日））。

これまでの開発パイプラインとは異なり、4つのコーホートに異なる用量を経口投与にて2023年2月までの3年間継続するスタディデザインとされます。

以下、2020年2月11日公開時点のClinical Traials.govの日本語の仮訳および原文の抜粋をご紹介します。

QED is beginning a Phase 2 trial for children with achondroplasia who finish the natural history for more than 6 months, according to ClinicalTrials.gov February 11^th 2020.

It is not different previous development pipelines, in this study designing, and up to 60 subjects in four cohorts to be dosed different amount keep going for three years until February 2023.

The following is a preliminary Japanese translation of ClinicalTraials.gov and an excerpt of the original text as of February 11, 2020.

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軟骨無形成症の小児患者へのInfigratinibの臨床試験

試験の詳細

試験概要:

本件は、infigratinib（線維芽細胞成長因子受容体（FGFR）1〜3選択的チロシンキナーゼ阻害剤）の安全性、忍容性、有効性を評価する第2相試験で、複数施設、非盲検、用量漸増および用量拡大試験である。最低6か月間のPROPEL研究（Protocol QBGJ398-001）に参加した軟骨無形成症（ACH）の3〜11歳の小児を対象とする。本試験には、治療の延長による用量漸増と用量拡大が包含される。

状態/疾患	介入/治療	試験フェーズ
軟骨無形成症	投薬: Infigratinib 0.016 mg/kg 投薬: Infigratinib 0.032 mg/kg 投薬: Infigratinib 0.064 mg/kg 投薬: Infigratinib 0.128 mg/kg	第2相試験

試験のデザイン

試験タイプ :	介入 (臨床試験)
想定参加者 :	60 名
割当:	無作為
介入モデル:	逐次割当
マスキング:	なし (オープンラベル)
主目的:	治療
公式名称:	第2相試験、オープンラベル、軟骨無形成症の小児患者へのInfigratinib（FGFR 1-3-選択的チロシンキナーゼ阻害剤）の用量漸増および用量拡大試験: PROPEL 2
調査開始予定:	2020年2月
主要研究終了予定:	2021年10月
研究終了予定 :	2023年2月

群/介入

群	介入/治療
試験：Infigratinib 0.016 mg/kg 用量漸増: Infigratinibは、2つの分量のミニタブレット（0.1 mgと1 mg）で日次投与される。1日あたりのミニタブレットの用量と数は、個々の被験者の体重に基づき計算される。用量は、約3か月ごとの体重の変化に基づいて調整される。	投薬: Infigratinib 0.016 mg/kg プロトコル指定の開始用量でのInfigratinibの初期コホート用量、および後続プロトコル固有基準に基づくコホートエスカレーション。 Infigratinib錠剤は、必ず経口投与とする。
試験: Infigratinib 0.032 mg/kg 用量漸増: Infigratinibは、2つの分量のミニタブレット（0.1 mgと1 mg）で日次投与される。1日あたりのミニタブレットの用量と数は、個々の被験者の体重に基づき計算される。用量は、約3か月ごとの体重の変化に基づいて調整される。	投薬: Infigratinib 0.032 mg/kg プロトコル固有の基準に基づく後続コホート用量増加。 Infigratinib錠剤は、必ず経口投与とする。
試験: Infigratinib 0.064 mg/kg 用量漸増: Infigratinibは、2つの分量のミニタブレット（0.1 mgと1 mg）で日次投与される。1日あたりのミニタブレットの用量と数は、個々の被験者の体重に基づき計算される。用量は、約3か月ごとの体重の変化に基づいて調整される。	投薬: Infigratinib 0.064 mg/kg プロトコル固有の基準に基づく後続コホート用量増加。 Infigratinib錠剤は、必ず経口投与とする。
試験: Infigratinib 0.128 mg/kg 用量漸増: Infigratinibは、2つの分量のミニタブレット（0.1 mgと1 mg）で日次投与される。1日あたりのミニタブレットの用量と数は、個々の被験者の体重に基づき計算される。用量は、約3か月ごとの体重の変化に基づいて調整される。 用量拡大: 分析後の全コホートから推奨用量が特定され、20人の被験者の拡張コホートが登録を開始し、特定された用量の安全性、忍容性、有効性、薬物動態（PK）および薬力学（PD）を確定する。	投薬: Infigratinib 0.128 mg/kg プロトコル固有の基準に基づく後続コホート用量増加。 Infigratinib錠剤は、必ず経口投与とする。

効果測定

主要評価項目 :

1.　投与量の減量または中止につながる治療に起因する有害事象（TEAE）の発生率[時間枠：最大18か月]

2.　年換算の成長速度におけるベースラインからの変化[時間枠：最大18か月]

副次評価項目:

1.　安全性と忍容性の尺度としての有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）の発生率[時間枠：最大18か月]

2.　ACHおよび非ACHテーブルに関連して数値およびZスコアで示される絶対成長速度（cm /年（年換算））[時間枠：最大18か月]

3.　体重の絶対値およびベースラインからの変化（kg）[時間枠：最大18か月]

4.　座位身長（cm）の絶対値とベースラインからの変化[時間枠：最大18か月]

5.　頭囲（cm）の絶対値とベースラインからの変化[時間枠：最大18か月]

6.　上腕と下腕の長さの絶対値およびベースラインからの変化（cm）[時間枠：最大18か月]

7.　太ももの長さ（cm）の絶対値およびベースラインからの変化[時間枠：最大18か月]

8.   膝の長さの絶対値およびベースラインからの変化（cm）[時間枠：最大18か月]

9.　腕の長さの絶対値およびアームスパンのベースラインからの変化（cm）[時間枠：最大18か月]

10.最大濃度（Cmax）の評価によるInfigratinibの薬物動態（PK）プロファイル[時間枠：最大18か月]

11.最大濃度までの時間（Tmax）の評価によるインフィグラチニブの薬物動態（PK）プロファイル[時間枠：最大18か月]

12.コラーゲンXマーカーの評価による薬力学的（PD）パラメーターの変化[時間枠：最大18か月]

13.血清1型コラーゲンc-テロペプチドの評価による薬力学的（PD）パラメーターの変化[時間枠：最大18か月]

14.プロコラーゲン1型N-テロペプチドの評価による薬力学的（PD）パラメーターの変化[時間枠：18か月まで]

15.骨特異的アルカリホスファターゼの評価による薬力学的（PD）パラメーターの変化[時間枠：最大18か月]

適格条件

年齢の適格性:	3歳から11歳までの小児
性別の適格性:	すべて
健常被験者の組入れ:	なし

 条件

選択基準:

1　被験者、親または法定代理人（LAR）によるインフォームドコンセントへの署名、該当する場合は被験者によるインフォームドコンセントへの署名

2　臨床的に裏付けられ、遺伝子検査により確認されたACHとしての診断

3　本試験参加前に、PROPEL試験（プロトコルQBGJ398-001）で最低6ヶ月の成長評価を受けていること

4　歩行可能且つ支援なしで立つことができること

5　経口薬を飲み込むことができること

除外基準:

1.　軟骨低形成症またはACH以外の低身長疾患

2.　初潮を迎えた女性

3.　ACHの小児の参照表（成長曲線）の年齢・性別における身長について、<-2または> +2標準偏差がある場合

4.　治験責任医師および/またはスポンサー企業の観点から、Infigratinibの有効性または安全性の評価を混同する可能性のある重要な併発疾患または状態

5.　角膜または網膜の障害/角膜症の現在の証拠

6.　悪性腫瘍の既往歴

7.　現状、CYP3A4の強力な誘導剤または阻害剤として知られている薬剤および血清リンおよび/またはカルシウム濃度を増加させる薬剤による治療を受けていること

8.  成長ホルモン、インスリン様成長因子1（IGF-1）、または過去6か月のアナボリックステロイドまたは長期治療（3か月以上）による治療歴

9. C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）アナログ、線維芽細胞成長因子（FGF）リガンドトラップによる治療、またはFGFR阻害をターゲットとした治療歴

10.経口コルチコステロイドによる定期的な長期治療（3週間以上）（喘息に対する低用量継続吸入ステロイドは許容範囲）

11. ACHまたは低身長症の治療のための他の治験薬または治験医療機器による治療歴

12. 肢延長手術歴またはガイド付き成長手。

13. スクリーニングから6か月以内の骨折

出典：ClinicalTrials.gov

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Study of Infigratinib in Children With Achondroplasia

Study Description

Brief Summary:

This is a Phase 2, multicenter, open-label, dose-escalation and dose-expansion study to evaluate the safety, tolerability, and efficacy of infigratinib, a fibroblast growth factor receptor (FGFR) 1-3-selective tyrosine kinase inhibitor, in children 3 to 11 years of age with Achondroplasia (ACH) who previously participated in the PROPEL study (Protocol QBGJ398-001) for at least 6 months. The study includes dose escalation with extended treatment, and dose expansion.

Condition or disease	Intervention/treatment	Phase
Achondroplasia	Drug: Infigratinib 0.016 mg/kgDrug: Infigratinib 0.032 mg/kgDrug: Infigratinib 0.064 mg/kgDrug: Infigratinib 0.128 mg/kg	Phase 2

Study Design

Study Type :	Interventional  (Clinical Trial)
Estimated Enrollment :	60 participants
Allocation:	Non-Randomized
Intervention Model:	Sequential Assignment
Masking:	None (Open Label)
Primary Purpose:	Treatment
Official Title:	Phase 2, Open-Label, Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Infigratinib, an FGFR 1-3-Selective Tyrosine Kinase Inhibitor, in Children With Achondroplasia: PROPEL 2
Estimated Study Start Date :	February 2020
Estimated Primary Completion Date :	October 2021
Estimated Study Completion Date :	February 2023

Arms and Interventions

Arm	Intervention/treatment
Experimental: Infigratinib 0.016 mg/kg Dose Escalation: Infigratinib is provided as minitablets in 2 strengths: 0.1 mg and 1 mg for daily oral administration. The dose and number of minitablets/day will be calculated based on individual participant weight. Doses will be adjusted based on weight changes approximately every 3 months.	Drug: Infigratinib 0.016 mg/kg Initial cohort dose of infigratinib at the protocol-specified starting dose, with subsequent cohort escalations based on protocol-specific criteria. Infigratinib tablets to be administered by mouth.
Experimental: Infigratinib 0.032 mg/kg Dose Escalation: Infigratinib is provided as minitablets in 2 strengths: 0.1 mg and 1 mg for daily oral administration. The dose and number of minitablets/day will be calculated based on individual participant weight. Doses will be adjusted based on weight changes approximately every 3 months.	Drug: Infigratinib 0.032 mg/kg Subsequent cohort dose escalation based on protocol-specific criteria. Infigratinib tablets to be administered by mouth.
Experimental: Infigratinib 0.064 mg/kg Dose Escalation: Infigratinib is provided as minitablets in 2 strengths: 0.1 mg and 1 mg for daily oral administration. The dose and number of minitablets/day will be calculated based on individual participant weight. Doses will be adjusted based on weight changes approximately every 3 months.	Drug: Infigratinib 0.064 mg/kg Subsequent cohort dose escalation based on protocol-specific criteria. Infigratinib tablets to be administered by mouth.
Experimental: Infigratinib 0.128 mg/kg Dose Escalation: Infigratinib is provided as minitablets in 2 strengths: 0.1 mg and 1 mg for daily oral administration. The dose and number of minitablets/day will be calculated based on individual participant weight. Doses will be adjusted based on weight changes approximately every 3 months. Dose Expansion: Upon identification of the recommended dose from all cohorts analyzed, an expansion cohort of 20 subjects may begin enrollment to further determine safety, tolerability, efficacy, pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of the selected dose.	Drug: Infigratinib 0.128 mg/kg Subsequent cohort dose escalation based on protocol-specific criteria. Infigratinib tablets to be administered by mouth.

Outcome Measures

Primary Outcome Measures :

1. Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) that lead to dose decrease or discontinuation [ Time Frame: Up to 18 months ]
2. Change from baseline in annualized height velocity [ Time Frame: Up to 18 months ]

Secondary Outcome Measures :

1. Incidence of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) as a measure of safety and tolerability [ Time Frame: Up to 18 months ]
2. Absolute height velocity (annualized to cm/year), expressed numerically and as Z-score in relation to ACH and non-ACH tables [ Time Frame: Up to 18 months ]
3. Absolute and change from baseline in weight (kg) [ Time Frame: Up to 18 months ]
4. Absolute and change from baseline in sitting height (cm) [ Time Frame: Up to 18 months ]
5. Absolute and change from baseline in head circumference (cm) [ Time Frame: Up to 18 months ]
6. Absolute and change from baseline in upper and lower arm length (cm) [ Time Frame: Up to 18 months ]
7. Absolute and change from baseline in thigh length (cm) [ Time Frame: Up to 18 months ]
8. Absolute and change from baseline in knee height (cm) [ Time Frame: Up to 18 months ]
9. Absolute and change from baseline in arm span (cm) [ Time Frame: Up to 18 months ]
10. Pharmacokinetic profile of infigratinib by assessment of maximum concentration (Cmax) [ Time Frame: Up to 18 months ]
11. Pharmacokinetic profile of infigratinib by assessment of time-to-maximum concentration (Tmax) [ Time Frame: Up to 18 months ]
12. Changes in pharmacodynamic parameters by assessing collagen X marker [ Time Frame: Up to 18 months ]
13. Changes in pharmacodynamic parameters by assessing serum type 1 collagen c-telopeptide [ Time Frame: Up to 18 months ]
14. Changes in pharmacodynamic parameters by assessing procollagen type 1 N-telopeptide [ Time Frame: Up to 18 months ]
15. Changes in pharmacodynamic parameters by assessing bone-specific alkaline phosphatase [ Time Frame: Up to 18 months ]

Eligibility Criteria

Ages Eligible for Study:	3 Years to 11 Years   (Child)
Sexes Eligible for Study:	All
Accepts Healthy Volunteers:	No

Criteria

Inclusion Criteria:

1. Signed informed consent by participant or parent(s) or legally authorized representative (LAR) and signed informed assent by the participant (when applicable).
2. Diagnosis of ACH, documented clinically and confirmed by genetic testing.
3. At least a 6-month period of growth assessment in the PROPEL study (Protocol QBGJ398-001) before study entry.
4. Ambulatory and able to stand without assistance
5. Able to swallow oral medication.

Exclusion Criteria:

1. Hypochondroplasia or short stature condition other than ACH.
2. In females, having had their menarche.
3. Height < −2 or > +2 standard deviations for age and sex based on reference tables on growth in children with ACH.
4. Significant concurrent disease or condition that, in the view of the Investigator and/or Sponsor, would confound assessment of efficacy or safety of infigratinib.
5. Current evidence of corneal or retinal disorder/keratopathy.
6. History of malignancy.
7. Currently receiving treatment with agents that are known strong inducers or inhibitors of CYP3A4 and medications which increase serum phosphorus and/or calcium concentration.
8. Treatment with growth hormone, insulin-like growth factor 1 (IGF-1), or anabolic steroids in the previous 6 months or long-term treatment (>3 months) at any time.
9. Treatment with a C-type natriuretic peptide (CNP) analog, fibroblast growth factor (FGF) ligand trap, or treatment targeting FGFR inhibition at any time.
10. Regular long-term treatment (>3 weeks) with oral corticosteroids (low-dose ongoing inhaled steroid for asthma is acceptable).
11. Treatment with any other investigational product or investigational medical device for the treatment of ACH or short stature.
12. Previous limb-lengthening surgery or guided growth surgery.
13. Fracture within 6 months of screening.

Source：ClinicalTrials.gov