診断 / Diagnose

臨床診断

公式な診断アルゴリズムは発表されていないが，軟骨無形成症の臨床症状とX線所見は十分に定義されている[Langer et al 1967]．

軟骨無形成症の臨床所見は以下の通りである．

低身長
弛んだ皮膚を伴う両腕と両下肢の肢根型（近位）短縮
肘の伸張制限
短い指
三尖手
内反膝（O脚）
乳児期の胸腰部後弯
歩行開始とともに進展する極度の腰椎前弯
前額部が突出した大きな頭部
顔面中央部の下顎後退と低い鼻橋

小児の軟骨無形成症のX線所見は以下の通りである．

短くがっしりとした管状骨
下部脊椎の椎弓根間距離の短縮
腸骨の円形化や寛骨臼の水平化
狭い仙坐骨切痕
近位大腿部のX線透過性

全身の軽度骨幹端病変

分子遺伝学的検査

GeneReviewsは，分子遺伝学的検査について，その検査が米国CLIAの承認を受けた研究機関もしくは米国以外の臨床研究機関によってGeneTests Laboratory Directoryに掲載されている場合に限り，臨床的に実施可能であるとする． GeneTestsは研究機関から提出された情報を検証しないし，研究機関の承認状態もしくは実施結果を保証しない．情報を検証するためには，医師は直接それぞれの研究機関と連絡をとらなければならない．―編集者注．

遺伝子　FGFR3遺伝子は軟骨無形成症を発症させることが知られている唯一の変異である．

臨床検査

表1．軟骨無形成症で用いられる分子遺伝学的検査

遺伝子記号	検査方法	検出変異	検査方法ごとの変異検出率¹	検査の実施
FGFR3	標的変異解析	c.1138G>A (p.Gly380Arg)	～98%	臨床
	標的変異解析	c.1138G>C (p.Gly380Arg)	～1%
	選択したエクソンのシークエンス解析	選択したエクソンのシークエンス・バリアント^2，3	脚注4を参照
	シークエンス解析	FGFR3遺伝子のシークエンス・バリアント^2，3	99%超⁵

検査の利用とは，GeneTests Laboratory Directory掲載施設での利用状況である．GeneReviewsは，分子遺伝学的検査について，その検査が米国CLIAの承認を受けた研究機関もしくは米国以外の臨床研究機関によってGeneTests Laboratory Directoryに掲載されている場合に限り，臨床的に実施可能としている．GeneTestsは研究機関から提出された情報の検証や，研究機関の承認状態もしくは実施結果の保証を行わない．情報を検証するためには，医師は直接それぞれの研究機関と連絡をとらなければならない．

当該遺伝子に存在する1つの変異を検出する際に用いられる検査方法の精度
シークエンス解析で検出される変異は小さな遺伝子内欠失／挿入，ミスセンス変異，ナンセンス変異，スプライス部位変異などである．
これらの方法は，臨床的背景やX線検査所見から軟骨無形成症の疑いが高く，2種類の発症頻度の高い変異が検出されない場合にのみ実施すること．典型的には，選択したエクソンに対するシークエンス解析は，軟骨無形成症を発症させることがわかっている報告された少数の変異の検出のために作られている．全コード領域のシークエンス解析では，こうした既知の変異の検出と，臨床的重要性が知られていない新規のシークエンス・バリアントを検出する可能性もある．
標的変異解析で検出される2種類の変異を含む．
Shiang et al [1994]，Bellus et al [1995]，Rousseau et al [1996]

検査結果の解釈

検出されうる変異
- 既に報告されている病原性変異
- 病原性と推測されるが過去の報告がない変異
- 臨床的意義が不明なシークエンス変化
- 病的意義がないと考えられるが過去に報告がないシークエンス変化
- 既に報告されている病原性のないシークエンス変化
変異が検出されない場合に考えられる可能性
- 患者は解析した遺伝子に変異を有していない
- 患者は変異を有しているがシークエンス解析で検出できない

特異的アレル・バリアントに関する情報は「Molecular Genetics」（表Aを参照．遺伝子とデータベース，病的アレル・バリアントを参照）で入手できる．

検査手順

発端者の確定診断．軟骨無形成症の典型的な臨床所見とX線所見を有する患者には，一般に分子遺伝学的な診断の確定は不要である．診断が不確実となる患者に対しては以下を行う．

まず，2種類の発症頻度の高い変異に対する標的変異解析を行う．
臨床的背景やX線所見に基づき軟骨無形成症の疑いが高いが，発症頻度の高い2種類の変異に対する標的変異解析で変異が検出されない場合，シークエンス解析を行うことができる．

出生前診断や着床前診断（PGD）．リスクの高い妊娠に対する出生前診断や着床前診断（PGD）には，家系内の発病性変異の事前同定が必要である．

注：GeneTests Laboratory Directoryに掲載されている検査機関で検査が臨床的に行われている場合に限り，臨床的に実施されているとするのがGeneReviewsの方針である．こうした掲載には著者，編集者，査読者の意向は必ずしも反映されていない．

遺伝的に関連のある疾患

FGFR3遺伝子変異に関連するその他の表現型

軟骨低形成症
FGFR遺伝子関連頭蓋骨癒合症
致死性骨異形成症（I型・II型）

SADDAN異形成（発育遅延と黒色表皮症を伴う重度の軟骨無形成症：severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans）．SADDAN異形成は稀な疾患であり，極度の低身長，重度の脛骨弯曲，顕著な発達遅滞，黒色表皮症を特徴とする．致死性骨異形成症患者とは異なり，SADDAN異形成患者は乳児期の生存が可能である．この患者では，FGFR3遺伝子のLys650Met変異が同定されている[Bellus et al 1999，Zankl et al 2008]．特筆すべきことに，黒色表皮症は古典的な軟骨無形成症患者でもみられる[Alotzoglou et al 2009]．

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軟骨無形成症 (Achondroplasia)

Gene Review著者: Richard M Pauli, MD, PhD
日本語訳者: 窪田美穂（ボランティア翻訳者），澤井英明（兵庫医科大学）
Gene Review 最終更新日: 2012.2.16.　日本語訳最終更新日: 2012.4.16.

原文　Achondroplasia

Clinical Diagnosis

Both the clinical and radiologic features of achondroplasia have been well defined [Langer et al 1967], although no formal diagnostic algorithms have been published.

The clinical features of achondroplasia include the following:

Small stature
Rhizomelic (proximal) shortening of the arms and legs with redundant skin folds on limbs
Limitation of elbow extension
Short fingers
Trident configuration of the hands
Genu varum (bow legs)
Thoracolumbar kyphosis in infancy
Exaggerated lumbar lordosis, which develops when walking begins
Large head with frontal bossing
Midfacial retrusion and depressed nasal bridge

The radiographic findings of achondroplasia in children include the following:

Short, robust tubular bones
Narrowing of the interpediculate distance of the caudal spine
Rounded ilia and horizontal acetabula
Narrow sacrosciatic notch
Proximal femoral radiolucency
Mild, generalized metaphyseal changes

Molecular Genetic Testing

Gene. FGFR3 is the only gene in which mutations are known to cause achondroplasia.

Clinical testing

Table 1.

Summary of Molecular Genetic Testing Used in Achondroplasia

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Gene ¹	Test Method	Mutations Detected ²	Mutation Detection Frequency by Test Method ³
FGFR3	Targeted mutation analysis	c.1138G>A (p.Gly380Arg)	~98%
	Targeted mutation analysis	c.1138G>C (p.Gly380Arg)	~1%
	Sequence analysis of select exons	Sequence variants in the selected exons ^4, 5	See footnote 6
	Sequence analysis	Sequence variants in the gene ^4, 5	>99% ⁷

1.: See Table A. Genes and Databases for chromosome locus and protein.
2.: See Molecular Genetics for information on allelic variants.
3.: The ability of the test method used to detect a mutation that is present in the indicated gene
4.: Examples of mutations detected by sequence analysis may include small intragenic deletions/insertions, missense, nonsense, and splice site mutations. For issues to consider in interpretation of sequence analysis results, click here.
5.: These methods should be used only when the suspicion of achondroplasia based on clinical and radiographic grounds is high and the two common mutations are not found. Typically, sequence analysis of selected exons is designed to detect the few reported mutations known to cause achondroplasia. Sequence analysis of the entire coding region detects these known mutations and also has the potential of detecting novel sequence variants, whose clinical significance may be unknown.
6.: Includes the two mutations detected by targeted mutation analysis
7.: Shiang et al [1994], Bellus et al [1995], Rousseau et al [1996]

Testing Strategy

To confirm/establish the diagnosis in a proband. An individual with typical clinical and radiographic findings of achondroplasia does not generally need molecular confirmation of the diagnosis. In those in whom there is any uncertainty:

Targeted mutation analysis for the two common mutations should be pursued first.
Sequence analysis can be performed when the suspicion of achondroplasia based on clinical and radiographic grounds is high and targeted mutation analysis for the two common mutations is negative.

Prenatal diagnosis and preimplantation genetic diagnosis (PGD) for at-risk pregnancies require prior identification of the disease-causing mutation in the family.