「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質,遺伝,健康上の影響などの情報を提供し,彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである.以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価,遺伝子検査について論じる.この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的な問題に言及しようと意図するものではないし,遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない.」
遺伝形式
軟骨無形成症は常染色体優性で遺伝する.
患者家族のリスク
発端者の両親
- 軟骨無形成症患者の約80%の親が平均身長を有しており,真性突然変異により軟骨無形成症を発症している.
- 35歳以上と定義されることが多い父親の年齢の高齢化が真性突然変異と関連している[Penrose 1955,Stoll et al 1982].軟骨無形成症を発症させる真性突然変異は,父親からのみ遺伝する[Wilkin et al 1998].
- 軟骨無形成症患者の残りの20%の親は,少なくとも1人罹患者である.
発端者の同胞
- 発端者の同胞のリスクは,両親の遺伝学的状態に基づく.
- 両親とも平均身長である場合,同胞が軟骨無形成症となるリスクは極めて低い.両親が平均身長を有する場合,1人以上軟骨無形成症の子供が生まれる少数の症例が報告されている[Henderson et al 2000,Mettler & Fraser 2000,Sobetzko et al 2000など].生殖細胞系モザイク[Henderson et al 2000, Natacci et al 2008]や,FGFR3遺伝子変異付近の精子前駆細胞が生存しやすいことから,再発リスクは非常に低いと思われるが,一般人口対照よりも高くなる[Mettler & Fraser 2000].
- 親の1人が軟骨無形成症である場合,同胞のリスクは50%である.
発端者の子
- 軟骨無形成症患者の子が変異アレルを受け継ぐリスクは50%である.
- 軟骨無形成症患者と平均身長者の子が軟骨無形成症となるリスクは50%である.
- 両親とも軟骨無形成症の場合,子供が平均身長となる確率は25%,軟骨無形成症となるリスクは50%,軟骨無形成症のホモ接合体(致死性)となるリスクは25%である.
- 低身長者の多くが低身長者と結婚して子どもを持つことが多いため,軟骨無形成症患者の子には,2つの優性遺伝性の発達性骨疾患の二重ヘテロ接合体となるリスクがある.こうした患者の表現型は,両親の表現型とは異なることが多い[Flynn & Pauli 2003].発端者と他の優性遺伝性の骨格異形成症患者との子供が平均身長となる確率は25%,父親と同じ骨格異形成症となるリスクは25%,母親と同じ骨格異形成症となるリスクは25%,両親から発病性変異を受け継ぎ,予後不良となる可能性があるリスクは25%である.
- 軟骨低形成症と軟骨無形成症を発現させる変異のヘテロ接合体の患者や,FGFR3遺伝子のp.Asn540Lys変異から生じる軟骨低形成症を有する患者は,重度の骨格症状を呈する表現型となり,障害が重度となる可能性がある[McKusick et al 1973,Sommer et al 1987,Huggins et al 1999].2つの別々の遺伝子座(FGFR3遺伝子と非FGFR3遺伝子)に存在する変異の二重ヘテロ接合体を有する患者では,表現型の異常はそれほど顕著ではない[Flynn & Pauli 2003].
- 軟骨無形成症と先天性脊椎骨端線異形成症[Young et al 1992,Gunthard et al 1995,Flynn & Pauli 2003],もしくは軟骨無形成症と偽性軟骨異形成症[Langer et al 1993]の二重ヘテロ接合体患者において,予後不良が報告されている.軟骨無形成症と先天性脊椎骨端線異形成症,もしくは軟骨異形成症と偽性軟骨無形成症の二重ヘテロ接合体患者では,身体特徴,X線所見,臨床関連後遺症が増える傾向がある.
- 軟骨無形成症と異軟骨骨症(「SHOX関連ハプロ不全疾患」を参照),もしくは軟骨低形成症と異軟骨骨症の二重ヘテロ接合体の表現型は,親の表現型よりは重症化しないようである[Ross et al 2003].実際,軟骨無形成症と異軟骨骨症の二重ヘテロ接合体では,特定所見(大頭症,身長,脛骨短縮)の緩和効果がみられるようである.
発端者のその他の親族.その他の親族のリスクは,発端者の両親の遺伝学的状態に基づく.親の1人が罹患者である場合,その親族にはリスクがある.
遺伝カウンセリングに関連した問題
見たところ新生突然変異を有する家系での配慮.常染色体優性疾患の発端者の両親のどちらにも疾患の臨床所見を認めない場合,発端者は新生突然変異を有する可能性がある.しかし,父親や母親が異なる場合(生殖補助医療など)などの非医学的理由や非公表の養子関係なども考えられよう.
家族計画
- 遺伝的リスク,保因者状態の確認,出生前診断の利用に関する話し合いを行う最適な時期は妊娠前である.
- 保因者であるかもしくは保因者リスクを持つ青年成人に対して,遺伝カウンセリング(子どもへの潜在的リスクや出産手段に関する話し合いなど)を申し出ることが望ましい.
DNAバンキングは,将来の使用のために,通常は白血球から調整したDNAを貯蔵しておくことである. 検査手法や,遺伝子,変異,疾患への理解は将来改善する可能性があり,患者のDNAを貯蔵しておくことは考慮されるべきである.ことに現在行っている分子遺伝学的検査の感度が100%ではないような疾患に関してはDNAの保存は考慮すべきかもしれない.このサービスを行っている機関についてはDNA bankingの項を参照のこと.
出生前診断
リスクの高い妊娠.リスクの高い妊娠とは,親の1人もしくは両親が軟骨無形成症患者の場合である.リスクの高い妊娠に対する出生前診断は,通常胎生週数約15~18週に実施される羊水穿刺,もしくは胎生週数約10~12週に実施される絨毛生検により胎児細胞から抽出したDNA解析により可能である[Bellus et al 1994,Shiang et al 1994]. 出生前診断の実施前に,罹患者である親もしくは両親の病原性アレルの同定が必要である.
注:胎生週期とは最終月経の第1日から換算するか,超音波による計測によって算出される.
リスクの低い妊娠.通常の妊娠中の超音波検査で胎児の四肢が短いことがわかったり,リスクが高いと考えられていない胎児に軟骨無形成症の疑いが生じることがある.
Krakow et al[2003]は,胎生16~28週の妊娠期に3D超音波検査を用いることにより,顔貌や体肢骨格や四肢の相対比率の描出性能が向上すると述べている.Ruano et al[2004]は3D超音波検査と子宮内ヘリカルCT画像を組み合わせることにより,子宮内骨格異形成症の診断精度を高めた.Chitty et al[2011]は軟骨無形成症胎児の様々な超音波検査の発症頻度に関する報告を行った.
軟骨無形成症が疑われる場合,羊水穿刺により胎児細胞から抽出したDNAを用いてFGFR3遺伝子変異に対する検査が可能である.予備的根拠から,母体血清中の胎児DNAにおけるFGFR3遺伝子変異の検出による診断が可能であることが示された[Chitty et al 2011,Lim et al 2011].
着床前診断(PGD).リスクのある妊娠に対する着床前診断には,家系内の発病性変異が事前に同定されている必要がある.着床前診断を提供している施設に関しては,「Testing」を参照のこと.
注:GeneTests Laboratory Directoryに掲載されている検査機関で検査が臨床的に検査がおこなわれている場合に限り,臨床的に実施されているとするのがGeneReviewsの方針である.こうした掲載には著者,編集者,査読者の意向は必ずしも反映されていない.
軟骨無形成症
(Achondroplasia)
Gene Review著者: Richard M Pauli, MD, PhD
日本語訳者: 窪田美穂(ボランティア翻訳者),澤井英明(兵庫医科大学)
Gene Review 最終更新日: 2012.2.16. 日本語訳最終更新日: 2012.4.16.
Genetic counseling is the process of providing individuals and families with information on the nature, inheritance, and implications of genetic disorders to help them make informed medical and personal decisions. The following section deals with genetic risk assessment and the use of family history and genetic testing to clarify genetic status for family members. This section is not meant to address all personal, cultural, or ethical issues that individuals may face or to substitute for consultation with a genetics professional. —ED.
Mode of Inheritance
Achondroplasia is inherited in an autosomal dominant manner.
Risk to Family Members
Parents of a proband
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De novo mutations are associated with advanced paternal age, often defined as over age 35 years [Penrose 1955, Stoll et al 1982]. The de novo mutations causing achondroplasia are exclusively inherited from the father [Wilkin et al 1998].
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The remaining 20% of individuals with achondroplasia have at least one affected parent.
Sibs of a proband
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The risk to the sibs of a proband depends on the genetic status of the parents.
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If the parents are of average stature, the risk to sibs of having achondroplasia is extremely low. A few instances of parents with average stature having more than one affected child have been reported [e.g., Henderson et al 2000, Mettler & Fraser 2000, Sobetzko et al 2000]. Presumably because of either gonadal mosaicism [Henderson et al 2000, Natacci et al 2008] and/or advantageous survival of sperm precursors harboring the FGFR3 mutation, recurrence risk, while very low, appears to exceed that in the general, comparable population [Mettler & Fraser 2000].
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If one parent has achondroplasia, the risk to sibs is 50%.
Offspring of a proband
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The risk to offspring of an individual with achondroplasia of inheriting the mutant allele is 50%.
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An individual with achondroplasia who has a partner with average stature has a 50% risk of having a child with achondroplasia.
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When both parents have achondroplasia, their offspring have a 25% chance of having average stature; a 50% chance of having achondroplasia, and a 25% of having homozygous achondroplasia (a lethal condition).
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Because many individuals with short stature have reproductive partners with short stature, offspring of individuals with achondroplasia may be at risk of having double heterozygosity for two dominantly inherited bone growth disorders. The phenotypes of these individuals may be distinct from those of the parents [Flynn & Pauli 2003]. When the proband and the proband’s reproductive partner are affected with different dominantly inherited skeletal dysplasias, each child has a 25% risk of having average stature, a 25% risk of having the same skeletal dysplasia as the father, a 25% risk of having the same skeletal dysplasia as the mother, and a 25% risk of inheriting a disease-causing mutation from both parents and being at risk for a potentially poor outcome.
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Individuals who are compound heterozygotes for mutations causing hypochondroplasia and achondroplasia and in whom the hypochondroplasia results from the p.Asn540Lys mutation in FGFR3 have a severe skeletal phenotype and the potential for serious disability [McKusick et al 1973, Sommer et al 1987, Huggins et al 1999]. Individuals who are double heterozygotes for mutations at two different loci (FGFR3 and non-FGFR3) have less marked phenotypic abnormalities [Flynn & Pauli 2003].
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Poor outcomes have been reported for individuals who are double heterozygotes for achondroplasia and spondyloepiphyseal dysplasia congenita [Young et al 1992, Gunthard et al 1995, Flynn & Pauli 2003] or achondroplasia and pseudoachondroplasia [Langer et al 1993]. Individuals who are double heterozygotes for achondroplasia and spondyloepiphyseal dysplasia congenita or achondroplasia and pseudoachondroplasia tend to have additional physical characteristics, radiographic findings, and clinically relevant sequelae.
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Double heterozygotes for achondroplasia and dyschondrosteosis (see SHOX-Related Haploinsufficiency Disorders) or hypochondroplasia and dyschondrosteosis have phenotypes that do not appear to be more severe than that of either parent [Ross et al 2003]. In fact, double heterozygosity for achondroplasia and dyschondrosteosis seems to result in an ameliorating effect for certain findings (macrocephaly, stature, tibial foreshortening)
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Other family members of a proband. The risk to other family members depends on the status of the proband’s parents. If a parent is affected, his or her family members are at risk.
Related Genetic Counseling Issues
Considerations in families with an apparent de novo mutation. When neither parent of a proband with an autosomal dominant condition has clinical evidence of the disorder, it is likely that the proband has a de novo mutation. However, possible non-medical explanations including alternate paternity or maternity (e.g., with assisted reproduction) or undisclosed adoption could also be explored.
Family planning
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The optimal time for determination of genetic risk and discussion of the availability of prenatal testing is before pregnancy.
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It is appropriate to offer genetic counseling (including discussion of potential risks to offspring and reproductive options) to young adults who are affected.
DNA banking is the storage of DNA (typically extracted from white blood cells) for possible future use. Because it is likely that testing methodology and our understanding of genes, mutations, and diseases will improve in the future, consideration should be given to banking DNA of affected individuals.
Prenatal Testing
High-risk pregnancy. A high-risk pregnancy is one in which one or both parents have achondroplasia. Prenatal diagnosis for high-risk pregnancies is possible by analysis of DNA extracted from fetal cells obtained by amniocentesis usually performed at about 15 to 18 weeks’ gestation or chorionic villus sampling (CVS) at about ten to 12 weeks’ gestation [Bellus et al 1994, Shiang et al 1994]. The disease-causing allele in the affected parent or parents must be identified before prenatal testing can be performed.
Note: Gestational age is expressed as menstrual weeks calculated either from the first day of the last normal menstrual period or by ultrasound measurements.
Low-risk pregnancy. Routine prenatal ultrasound examination may identify short fetal limbs and raise the possibility of achondroplasia in a fetus not known to be at increased risk.
Krakow et al [2003] describe the use of 3D ultrasonography in pregnancies from 16 to 28 weeks’ gestation to enhance appreciation of the facial features and relative proportions of the appendicular skeleton and limbs. Ruano et al [2004] used a combination of 3D ultrasonography and intrauterine 3D helical computer tomography (3D HCT) to enhance the diagnostic accuracy for intrauterine skeletal dysplasias, and Chitty et al [2011] published the frequency of various ultrasonographic features in fetuses with achondroplasia.
DNA extracted from fetal cells obtained by amniocentesis can be analyzed for FGFR3 mutations if achondroplasia is suspected. Preliminary evidence suggests that diagnosis may also be possible by detection of the FGFR3 mutation in fetal DNA in maternal serum [Chitty et al 2011, Lim et al 2011].
Preimplantation genetic diagnosis (PGD) may be an option for some families in which the disease-causing mutation has been identified.
Achondroplasia
University of Wisconsin – Madison
Madison, Wisconsin
Initial Posting: October 12, 1998; Last Update: February 16, 2012.