2022年7月26日（カリフォルニア州現地時間）、QEDの持株会社であるBridgebioは開発中の小児の軟骨無形成症の治療薬infigratinibについて、以下のプレスリリースを発表しました。本資料は、GTAが当該プレスリリースの冒頭部分を日本語に翻訳し、配信するものです。
※本資料の正式言語は英語であり、その内容および解釈については両言語が優先します。詳細はSourceをご参照ください。
On July 26, 2022 (local time in state of California), Bridgebio, the holding company of QED announced the following press release regarding infigratinib, a drug for the treatment of children with achondroplasia that is under development. GTA translated the beginning of this press release into Japanese and distributes it.
* The official language of this document is English, and both languages have priority over their content and interpretation. See Source for details.
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2022年7月26日 7:30 EDT
Bridgebio pharmaは、infigratinibの第2相試験を踏まえ、5歳以上の軟骨無形成症の小児における年間身長速度を1.52cm/年 増加することを実証する肯定的な中間結果を発表。第5コホートを当該試験に追加。
-これまでに評価された最も用量の多い被験者群(コホート4、1日1回0.128mg/kg)では、年間身長速度(AHV)におけるベースラインからの平均変化は+1.52cm/年(p=0.02、n=11)であり、レスポンダー率は5歳以上の小児で64%であった1
– infigratinibは忍容性が高く、重篤な有害事象 (SAE) および有害事象による中断 (AE) もなく、これまでに投与されたコホート 5 (用量: 0.25mg/kg 1日1回) の被験者は追跡期間中央値（最大 48.1 週間）を示した。尚、治験薬に関連すると評価された限定的な有害事象のすべては最低レベルのグレード1であった
– これまでのインフィグラチニブのプロファイルを踏まえ、規制当局との協議経て、BridgeBioはコホート 5 (用量: 0.25 mg/kg 1 日 1 回) の小児への投与を開始
– infigratinibは現在、軟骨無形成症の臨床研究が行われている唯一の既知の経口製品候補であり、付与された特許出願は2041 年まで有効
2022 年 7 月 26 日、カリフォルニア州パロアルト発 (GLOBE NEWSWIRE) — 遺伝性疾患とがんに焦点を当てた商業段階のバイオ医薬品企業である BridgeBio Pharma, Inc. (Nasdaq: BBIO) (BridgeBio) は本日、軟骨無形成症の小児における治験薬インフィグラチニブの第 2 相試験（PROPEL 2）の肯定的な中間結果を発表しました。 軟骨無形成症は、不均衡な低身長の最も一般的な疾患とされます。 軟骨無形成症は閉塞性睡眠時無呼吸、中耳機能障害、後弯症、脊柱管狭窄症などの合併症を引き起こし、健康状態に影響する可能性があります。 軟骨無形成症は、欧米で約55,000人が罹患しており、その中には最大 13,000 人の成長板が開いている青少年が含まれます。 この状態は、線維芽細胞増殖因子受容体 3 (FGFR3) の活性化変異によって引き起こされます。 Infigratinibは、FGFR3を阻害する経口低分子であるため、このよく知られている疾患をその発生源で標的とするように設計されています。
これまでに評価された最高用量(0.128 mg/kg 1日1回) で、5歳以上の子供の年間身長速度の平均増加は、ベースラインから1.52 cm/年でした (p=0.02、n=11)。 このグループでは、64%がレスポンダー (年間身長速度がベースラインから 25%以上増加するという厳格な基準で定義) であり、年間身長速度のベースラインからの平均変化率は 60% でした。
PROPEL 2 の初期のコホートは、前臨床データで示唆されているように目標の効果的な曝露を達成せず、用量反応は観察されませんでした。 ベースラインを超える年間身長速度 の 0.22 cm/年 (p=0.54、n=38) の増加が、初期を含む5 歳以上の子供のコホート全体で観察されました。
PROPEL 2は 3 歳の子供を研究に登録しました。 若年層を対象とした他の試験と同様に、年間成長速度と身長Zスコアの両方を分析して、3 歳から 5 歳未満の子供の年齢と性別において成長の大きな分布を把握しました。 この年齢層では、6か月での軟骨無形成症の身長のZスコアの平均増加は 0.21標準偏差スコア (SDS) であり、ベースライン (n=5) から 0.61 cm/年の年間成長速度の増加が観察されました。 コホート4全体で、データカット時の追跡期間の中央値は26.9週間でした。
PROPEL 2の主任研究者である、オーストラリアのマードック小児研究所の臨床遺伝学者であり、骨格療法研究のグループリーダーであるRavi Savarirayan教授、M.D.、Ph.D.は、次のように述べています。「これらの中間データは、軟骨無形成症の小児における経口 FGFR 阻害剤の説得力のある最初のPOC（概念実証）を示しています。 Infigratinibの全体的な安全性プロファイルや有望な初期有効性データなど、これまでに得られた結果に希望を見出しています。 来年、完全な研究結果を発表することを目標に、コホート 5 への登録を完了することを楽しみにしています。」
データカット時の安全集団に含まれる62人の被験者全体で、研究全体の追跡期間の中央値は48.1週間です。 これまでに、どのコホートでも治療に関連する重篤な有害事象は報告されていません。 参加者の90.3%が少なくとも 1 つの治療に起因する有害事象（TEAE）を経験し、その大部分はグレード1であり、治験薬とは無関係であり、小児軟骨無形成症集団と一致していました。 参加者の9.7%のみが治験薬に関連する TEAEを有し、そのすべてがグレード 1 であり、消化不良、食欲減退、鼓腸、高コレステロール血症、高リン血症、およびビタミン D 減少が含まれていました。
軽度の高リン血症 (グレード 1) の 1 例において、該当被験者の用量（コホート 3 (用量: 0.064 mg/kg 1 日 1 回) ）を減らしました。 この参加者のリンレベルは、正常の上限を 10% 未満超えただけで、減量 (1 日 1 回 0.032 mg/kg) で正常に戻り、状態を維持しました。 今日まで、他のコホート（コホート5を含む）で高リン血症の他の症例は観察されておらず、用量によるリンの悪化傾向は観察されていません. その他の有害事象では、用量の変更や中断には至りませんでした。
有害事象の結果として治療を中止した被験者はいません。また、これまでに骨関連の AE は観察されませんでした。
BridgeBioの創設者兼 CEO である Neil Kumar 博士は次のように述べています。「この暫定的な有効性と安全性データに励まされており、これまで通り、この研究を支えている医療従事者、被験者、家族に提携できることに感謝しています。研究データは、今年初めに LGMD2i および ADH1 で実証された肯定的な概念実証データと組み合わされて、満たされていないニーズの広い分野で高価値のプログラムを効率的に推進する BridgeBio の潜在能力を再認識しています。
BridgeBio は、規制当局との協議の後、コホート 5 の登録を開始しました。コホート 5の参加者は、コホート 4（0.25 mg/kg 1 日 1 回に対し、0.128 mg/kg 1 日 1 回) の約 2 倍の用量を投与しています。進行中の試験終了時に、BridgeBioは 2023 年前半の医学会議で完全なデータを発表する予定です。さらに、BridgeBio は、他の FGFR に起因する骨格異形成におけるInfigratinibの開発を評価することを期待しています。 欧米では、PROPEL 2 からのこの肯定的な中間データと、今年初めに内分泌学会 (ENDO) 2022 年次総会で発表された軟骨無形成症の前臨床データに基づいています。
Infigratinibは、軟骨無形成症の小児または成人の治療について、未だいずれの国でも承認されていません。
リファレンス
1 ベースラインからの年間成長速度の25%以上の増加を定義とする反応
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07.26.2022 at 7:30 AM EDT
bridgebio pharma announces positive interim results from a phase 2 trial of infigratinib in achondroplasia demonstrating an increase in annualized height velocity of 1.52 cm/year in children 5 years of age and older, and adds 5th cohort to trial
07.26.2022 at 7:30 AM EDT
– At the highest dose level evaluated to date (Cohort 4, 0.128 mg/kg once daily), the mean change from baseline in annualized height velocity (AHV) was +1.52 cm/yr (p=0.02, n=11) and the responder rate was 64% in children 5 years and older1
– Infigratinib was well-tolerated with no serious adverse events (SAE) and no discontinuations due to adverse events (AE) including in Cohort 5 (dose: 0.25 mg/kg once daily) participants dosed to date, with a median duration of follow-up of 48.1 weeks; only a limited number of AEs were assessed as related to study drug and all were Grade 1, the lowest level
– Given infigratinib’s profile to date, and after discussions with regulators, BridgeBio has begun dosing children in Cohort 5 (dose: 0.25 mg/kg once daily)
– Infigratinib is the only known oral product candidate currently under clinical investigation for achondroplasia, with granted and filed patent applications expiring as late as 2041
PALO ALTO, Calif., July 26, 2022 (GLOBE NEWSWIRE) — BridgeBio Pharma, Inc. (Nasdaq: BBIO) (BridgeBio), a commercial-stage biopharmaceutical company focused on genetic diseases and cancers, today announced positive interim results from PROPEL 2, a Phase 2 trial of the investigational therapy infigratinib in children with achondroplasia. Achondroplasia (ACH) is the most common cause of disproportionate short stature. Achondroplasia impacts health and can lead to medical complications such as obstructive sleep apnea, middle ear dysfunction, kyphosis, and spinal stenosis. Achondroplasia affects approximately 55,000 people in the United States (US) and Europe, including up to 13,000 children and adolescents with open growth plates. The condition is uniformly caused by an activating mutation in fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3). Infigratinib is an oral small molecule that inhibits FGFR3, therefore designed to target this well-described disease at its source.
At the highest dose level evaluated to date (0.128 mg/kg once daily), mean increase in annualized height velocity (AHV) was 1.52 cm/yr over baseline (p=0.02, n=11) for all follow-up data available at time of data cut in children 5 years of age and older. In this group, 64% were responders (defined with a strict criterion of an increase ≥25% in AHV from baseline) and the average percent change from baseline in AHV was 60%.
Earlier cohorts in PROPEL 2 did not achieve the target efficacious exposure as suggested by our preclinical data and no dose response was observed. An increase in AHV over baseline of 0.22 cm/yr (p=0.54, n=38) was observed across these earlier combined cohorts for children 5 years of age and older.
PROPEL 2 enrolled children as young as 3 years of age in the study. Consistent with other trials in the younger age population, both AHV and height Z-scores were analyzed to help control for greater variability in growth seen by age and sex in children 3 to <5 years old. In this age group, the average increase in ACH height Z-score at 6 months was 0.21 standard deviation score (SDS) and an increase in AHV of 0.61 cm/yr over baseline (n=5) was observed. Across Cohort 4, the median duration of follow-up was 26.9 weeks at time of data cut.
“These interim data demonstrate compelling initial proof-of-concept for an oral FGFR inhibitor in children with achondroplasia. We are encouraged by what we have seen to date, including the overall safety profile and promising initial efficacy data of infigratinib. We look forward to completing enrollment in Cohort 5 with the goal of presenting the full study results next year,” said Professor Ravi Savarirayan, M.D., Ph.D., clinical geneticist and group leader of skeletal therapies research at the Murdoch Children’s Research Institute in Australia, the lead investigator for PROPEL 2.
Median follow-up across the entire study is 48.1 weeks across 62 participants included in the safety population at time of data cut. No treatment-related SAEs have been reported to date in any cohort. 90.3% of participants experienced at least one treatment-emergent adverse event (TEAE), the majority of which were Grade 1, unrelated to study drug, and consistent with a pediatric achondroplasia population. Only 9.7% of participants had a TEAE related to study drug, all of which were Grade 1, and included dyspepsia, decreased appetite, flatulence, hypercholesterolemia, hyperphosphatemia, and vitamin D decrease.
A single case of mild hyperphosphatemia (Grade 1) led to a dose reduction in a participant in Cohort 3 (dose: 0.064 mg/kg once daily), the only dose adjustment made to date in the study. Phosphorus levels for this participant only exceeded upper limit of normal by <10% and returned to and remain normal at the reduced dose (0.032 mg/kg once daily). No other cases of hyperphosphatemia have been observed in any other cohort (including Cohort 5) to date, and no trends in phosphorous by dose have been observed. No other AEs required dose modifications or interruptions.
No children have discontinued treatment as the result of an adverse event. No bone-related AEs were observed to date.
“I am encouraged by this interim efficacy and safety data and thankful, as ever, to be partnered with the healthcare providers, children, and families who are making this study possible. These data, combined with our positive proof-of-concept data in LGMD2i and ADH1 earlier this year, highlight BridgeBio’s ability to efficiently prosecute high value programs in large areas of unmet need. We look forward to exploring the potential of infigratinib in achondroplasia and related skeletal dysplasias in the near future,” said Neil Kumar, Ph.D., founder and CEO of BridgeBio.
BridgeBio, after discussions with regulatory agencies, has begun enrolling Cohort 5. Cohort 5 participants are receiving approximately twice the dose of Cohort 4 (0.25 mg/kg once daily vs 0.128 mg/kg once daily in Cohort 4). At the conclusion of the ongoing trial, BridgeBio intends to present full data at a medical conference in the first half of 2023. Additionally, BridgeBio expects to evaluate development of infigratinib in other FGFR-driven skeletal dysplasias, which affect more than 50,000 people in the US and Europe, building on this positive interim data from PROPEL 2 as well as preclinical data in hypochondroplasia presented at the Endocrine Society (ENDO) 2022 Annual Conference earlier this year.
References
1Response
defined as ≥25% increase in AHV from baseline
Source: BridgeBio’s website